Sci Tran Med：CAR-T新装置——来那度胺 | Science子刊最新成果

在血液循环前列腺癌的用药中都，CAR-T蛋白替代疗法得到了很多的成就，各家药企和分析机构围绕CAR-T的竞争也激烈。全球目年前已有3款CAR-T蛋白替代疗法未获批上市，而处于临床和临床年前过渡阶段的CAR-T蛋白替代疗法更是多达500个。在CAR-T高的背后，可靠性也一直备受关注，蛋白因子扣留综合症（CRS）；也其中都之一。

如果CAR-T蛋白在被输流进患者血液后发生增殖不受控的情况，则可能会激起CRS，导致的毒性反应轻到发烧，重到器官衰竭，危及永生。发现者们也正在分析如何好处地遏制CAR-T蛋白的血液活性。

1月底6日，Science Translational Medicine发表了一篇CAR-T蛋白开关的具体分析，Dana-Farber前列腺癌分析所和麻省总医院前列腺癌中都心的分析医护人员推断出，利用一种常用的前列腺癌药物来那度醇，可以发挥起着CAR-T蛋白的开启或重开。使用来那度醇可以使不具备OFF开关的T蛋白失活，而不具备ON开关的T蛋白则能够同时使用来那度醇和靶复合物才能启动时，从而可以遏制T蛋白启动时的时间。

分析医护人员使用靶向蛋白质过氧本土化物技术来创建CAR-T蛋白的开关该系统。在蛋白中都，E3（谷胱甘肽）乙酰本土化可通过将一种叫做谷胱甘肽的小蛋白质贴有在靶蛋白质元帅其标记为缺陷或损坏蛋白质。之后，脂质的蛋碎机（即，蛋白质酶体）会过氧本土化物被标记的靶蛋白质。2004年，来自以色列和美国的三位发现者曾因推断出“谷胱甘肽介导的这种蛋白质质过氧本土化物步骤”未获诺贝尔本土化学奖。来那度醇就是借助了这一系统来发挥起着。这类药物可重定向E3谷胱甘肽乙酰本土化CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚谷胱甘肽本土化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白质酶体过氧本土化物。

在OFF开关中都，分析医护人员结构设计了过氧本土化物标签，并且该系统筛选相符了对来那度醇可借的过氧本土化物敏感性增强的"超级过氧本土化物"标签，当这种过氧本土化物标签贴有在CAR上时，来那度醇（或另一种沙利度醇甘氨酸）将可借贴有上过氧本土化物标签的CAR的谷胱甘肽本土化和蛋白质酶体过氧本土化物，从而阻拦T蛋白此后辨识癌蛋白。由于这些工程本土化的T蛋白会持续制造CAR蛋白质，在来那度醇用药后，重新CAR蛋白质会不断积累，T蛋白的抗功能会给与恢复；在ON开关结构中都，分析医护人员结构设计了一个来那度醇可借的二聚体该系统，研发了能够来那度醇和靶复合物同时启动时的CAR。

在血液实验中都，分析医护人员使用不具备与来那度醇相似活性和毒性并且不具备完全相同的过氧本土化物特异性的泊马度醇审核ON-开关CAR-T蛋白在血液的抗打滚，因为泊马度醇的血液放射性比来那度醇很短。 NSG小鼠被植入了CD19+萤光素酶和人套蛋白淋巴瘤蛋白，在泊马度醇用药期间，分析医护人员观察到总体负荷减少，T蛋白扩增增强。而在泊马度醇用药暂停后，残留的负荷扩大，T蛋白群加大。

超级过氧本土化物标签的添加使来那度醇可以对CAR-T蛋白效应器功能展开重开，每天使用来那度醇或泊马利度醇用药会不得不暂停CAR的表达，CAR的稀土元素在停药后给与恢复，而且抗打滚给与了保留。

来那度醇OFF-开关遏制可过氧本土化物的CAR（比如说：Science Translational Medicine）

此外，泊马利度醇能受限制蛋白因子的扣留。与并不需要用药的小鼠相比，每日1次或每日2次泊马度醇用药时，IFN-γ的分子量分别增高了4倍和6倍，每日泊马度醇用药还可使IL-2分子量增高4倍。 比如说：Science Translational Medicine 总的来说，这种开关该系统的可逆性本来可能用以举步维艰患者血液的CAR-T蛋白用药，降低短期毒性，而且对前列腺癌的长年用药起着也能给与保留。 "我们的长远目标是拥有多种遏制有所不同开关的药物，这样发现者们就可以研发愈发复杂的蛋白替代疗法。"论文通讯该系统作者Benjamin Ebert教授总结道。

原始出处：

M. Jan el al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine (2020).