J Clin Invest：揭示USP9X去泛素化ALDH1A3并维持GCSs的间充质优点

质母线粒体瘤（GBM）是最常见和破坏适度的大脑恶适度，其基本特征在于尤其的内异质适度。尽管最近在多模式放射治疗方面取得了进展，但GBM病变的结果即使如此令人困惑。GBM以外一个线粒体亚群，统称GBM造血（GSCs），不具自我更新活适度和多向分化成潜能以及都是在潜能。因此，迫切需要探索针对GSC的新放射治疗策略。并且，醛脱氢酶（ALDH）超家族构成19种酶，它们将内源和特罗斯季亚涅齐醛代谢成相应的羧酸。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参与人线粒体核的各种生理过程。越来越多的证据表明，ALDH1A3在癌症造血（CSCs）中都表现出很高活适度，并因素这些线粒体内的各种病理学基本特征。在GBM中都，已挖掘出ALDH1A3作为保有在在充质（MES）GSC的自我更新和致瘤适度的关键因素分子。然而，MES GSCs中都ALDH1A3肥胖的机制即使如此是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一附属医院王慧博团队等人在The Journal of Clinical Investigation上出版并作“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的撰文，挖掘出USP9X是一种真正的DUB，可调节ALDH1A3多谷胱甘肽化和稳定化。并且，USP9X是计算ALDH1A3hi MES GSCs掺入的关键因素分子，是MES GSCs自我更新和致瘤适度所必需的。同时还评估了USP9X抑制对病变来源的MES GSC梦魇Dreamcast模型的潜在治果。为了考虑到ALDH1A3受体是否被谷胱甘肽 - 受体酶体系统（UPS）翻译后压制，研究成果其他部门首先采用放线菌酮（CHX）绕过受体质从头合成并HEK293T线粒体和正常人星形质线粒体（NHAs）中都的ALDH1A3受体质程度。实际上，ALDH1A3在CHX处理的8小时内逐渐副产物并完全监测不到。此外，用受体酶体抑制剂MG-132处理线粒体造成了ALDH1A3受体程度清高着减小。这些数据库表明ALDH1A3通过UPS副产物。接下来，研究成果其他部门说服鉴定负责ALDH1A3稳定化的潜在DUB，并采用靶向HEK293T线粒体中都的98DUB的siGENOMERTF创刊号完成RNAi筛选。该研究成果初始筛选鉴定了与ALDH1A3表达就其的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293线粒体中都的ALDH1A3共表达时，挖掘出只有USP9X必须与内源适度ALDH1A3直接耦合，从而说明了USP9X是压制ALDH1A3稳定适度的清高着候选物。为了测试这一点，将Flag标记的WT USP9X或催化失活的互补C1566A USP9X（在催化结构域的一个关键因素甘氨酸中都携带点突变）转染到HEK293T线粒体中都。 WT USP9X而非C1566A互补的表达以剂量依赖适度形式减小ALDH1A3受体程度，表明USP9X以依赖其DUB活适度的形式调节ALDH1A3。质母线粒体瘤（GBM）造血（GSC）的在在充质（MES）亚型推选恶性肿瘤亚群，其因其很高度侵袭适度和对如前所述疗法的抗适度而闻名。最近已提出醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为保有GSC的MES基本特征的关键因素决定因素。然而，支持异常ALDH1A3表达的机制即使如此难以捉摸。在该研究成果中都，研究成果其他部门挖掘出谷胱甘肽特异适度受体酶9X（USP9X）是MES GSC中都ALDH1A3的真正去谷胱甘肽化酶。 USP9X与ALDH1A3耦合，聚合并稳定化。此外，研究成果结果清高示FACS分选的USP9Xhi线粒体掺入不具很高ALDH1A3活适度和有效致瘤潜能的MES GSC。USP9X的耗损清高着下调ALDH1A3，造成了MES GSC的自我更新和致瘤潜能的丧失，这可以通过ALDH1A3的异位表达得到很大程度的补救。此外，研究成果其他部门还断定USP9X抑制剂WP1130诱导ALDH1A3副产物并且在MES GSC衍生的原位梦魇Dreamcast模型中都清高示出清高着的放射治疗利尿。另外，USP9X与原发适度人GBM容器中都的ALDH1A3表达强烈就其，并且对于不具MES亚组的病变不具预后价值。总的来说，研究成果结果揭示了USP9X作为ALDH1A3受体稳定化的关键因素去谷胱甘肽化酶和GSC定向放射治疗的潜在靶标。早期出处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019